On november 24th, Mathilde DUBOIS succesfully graduated to her PhD in Physiology. The title of the thesis she defended was « Impact of hyperglycemia on the heart’s sensitivity to ischemia-reperfusion: complex interaction between mitochondrial dynamics, calcium homeostasis and production of reactive oxygen species ». The jury which delivered her the Doctor title was :
Timothy Wai (Institut Pasteur), Arnaud Mourier (IBGC Bordeaux), JF Landrier (C2VN AMU) et Mélanie Paillard (CARMEN Lyon)
and was chaired by Catherine Vergely (PEC2 Dijon) .
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Le 24 novembre dernier, Mathilde DUBOIS a obtenu avec succès son doctorat en Physiologie. Le titre de la thèse qu’elle a soutenue était « Impact de l’hyperglycémie sur la sensibilité du cœur à l’ischémie-reperfusion : interaction complexe entre dynamique mitochondriale, homéostasie calcique et production d’espèces réactives de l’oxygène ». Le jury qui lui a décerné le titre de Docteur était composé de : Timothy Wai (Institut Pasteur), Arnaud Mourier (IBGC Bordeaux), JF Landrier (C2VN AMU) et Mélanie Paillard (CARMEN Lyon) et était présidé par Catherine Vergely (PEC2 Dijon).
Résumé de la thèse:
L’hyperglycémie per se est reconnue comme un facteur prédictif de la sévérité des lésions cardiaques suite à un infarctus du myocarde. Cependant, les mécanismes cellulaires sous-jacents restent à investiguer. La dynamique mitochondriale, processus décrivant à la fois les changements de morphologies des mitochondries ainsi que leurs interactions avec d’autres organites tels que le réticulum, a émergée ces dernières années comme un acteur clé de la sensibilité du cœur à l’ischémie-reperfusion (IR). Néanmoins, son rôle dans les effets délétères de l’hyperglycémie au cours de l’IR n’a jamais été investigué. Ainsi, nous avons émis l’hypothèse (i) que la sensibilité accrue du cœur à l’IR en condition d’hyperglycémie pouvait s’expliquer par un impact de l’hyperglycémie sur l’interaction complexe entre la dynamique mitochondriale, l’homéostasie calcique cellulaire et la production d’espèces réactives de l’oxygène (ERO) et (ii) que l’activation de Drp1, régulateur majeur de la dynamique mitochondriale, pouvait jouer un rôle central dans ce phénomène. Nous avons pu rapporter dans ce travail de thèse, une augmentation des interactions entre le réticulum sarcoplasmique et les mitochondries, associée à une fission mitochondriale exacerbée lorsque l’IR est réalisée sur des cœurs isolés perfusés avec une solution hyperglycémique, en comparaison avec une solution normoglycémique. De plus, nous avons observé, sur mitochondries et cardiomyocytes isolés, que l’hyperglycémie est à l’origine d’un cercle vicieux entre surproduction d’ERO d’origine mitochondriale, instabilité du récepteur à la ryanodine et entrée accrue de calcium dans les mitochondries. Cette interaction complexe pourrait contribuer à expliquer l’activation précoce du mPTP observée sur les mitochondries issues de cœurs perfusés avec une solution hyperglycémique ou de cœurs de rats traités à la streptozotocine. Pour finir, de manière intéressante, nous avons rapporté que l’inhibition de Drp1, via l’injection de Mdivi-1 au cours de la phase hyperglycémique, permet de normaliser les troubles de l’homéostasie calcique, la production de ROS, l’activation du mPTP et in fine réduit la sensibilité du cœur à l’IR chez les rats traités à la streptozotocine. En conclusion, ce travail de thèse a permis de mettre en évidence que l’activation de Drp1 en réponse à l’hyperglycémie entraîne une altération de la dynamique mitochondriale et de l’homéostasie calcique cellulaire, participant à la vulnérabilité accrue du cœur à l’IR.