Le 3 février 2021 Doria Boulghobra a soutenu sa thèse intitulée « Développement de stratégies naturelles de cardioprotection : Quel rôle pour la mitochondrie ? »
Elle a brillamment obtenu son diplôme de docteur en défendant ce travail devant un jury composé de :
– Président: Pr DANGLES Olivier
– Rapporteurs: Dr MORIO Béatrice, Dr LACAMPAGNE Alain
– Examinateur: Pr VERGELY Catherine
– Directeur: Dr REBOUL Cyril
Résumé:
L’infarctus du myocarde constitue la première cause de mortalité cardiovasculaire. A ce jour, la seule stratégie permettant de limiter la mort cellulaire au cours de l’ischémie cardiaque est la reperfusion. Néanmoins, elle est à l’origine de lésions qui lui sont propres. L’établissement d’un cercle vicieux entre la surproduction d’espèces réactives oxygénées mitochondriaux (EROmt) et la surcharge calcique (Ca2+) matricielle semble être un acteur clé de l’exacerbation de la mort cellulaire dans les premiers instants de la reperfusion. Dans ce contexte, l’objectif de ce travail de thèse a été de développer et/ou de mieux comprendre les mécanismes sous-jacents de stratégies naturelles permettant de limiter l’établissement de ce cercle vicieux pour permettre une protection des mitochondries au cours de l’ischémie-reperfusion. Notre première stratégie a été d’identifier dans la nature des molécules antioxydantes dont les propriétés physico-chimiques permettraient de cibler le stress oxydant mitochondrial. Nous avons pu identifier un antioxydant naturel, la sinapine dont les propriétés chimiques pourraient lui conférer un tropisme mitochondrial. On a ainsi pu démontrer in vitro, in cellulo, ex vivo et in vivo que la sinapine était capable de cibler le stress oxydant mitochondrial et ainsi diminuer la sensibilité du cœur à l’IR. La deuxième étude de ce travail de thèse consistait à mieux identifier les mécanismes cellulaires sous-jacents à la cardioprotection par l’exercice physique. Une attention toute particulière a été portée sur le rôle clé joué par la signalisation du monoxyde d’azote (NO) au niveau mitochondrial. En effet, le NO est bien décrit comme pouvant moduler la production d’EROmt et comme permettant de protéger le cœur au cours de l’IR. Néanmoins, à ce jour, l’impact de l’exercice sur la signalisation eNOS-NO au niveau mitochondrial est mal connu. Nous avons pu observer qu’un entraînement modéré de 5 semaines était à l’origine d’une translocation de la eNOS au niveau des mitochondries et que celle-ci était associée à une augmentation de la biodisponibilité du NO au niveau mitochondrial et d’une modification du s-nitrosoprotéome. Enfin, nous avons pu montrer que la s-nitrosylation joue un rôle clé dans la protection des mitochondries en situation de stress permettant de mimer l’ischémie-reperfusion.
Mots clés : cardioprotection, mPTP, antioxydant naturel, s-nitrosylation, ERO